David Janssen wurde am 27.03.1931 als David Harold Meyer in Naponee (ein Dorf im Franklin County), Nebraska, geboren. Sein Vater war Harold Edward Meyer, ein Bankier (geboren am 12.05.1906 - gestorben am 04.11.1990) und seine Mutter Bernice Graf (geboren am 11.05.1910 - gestorben am 26.11.1995). Janssen war irischer und jüdischer Abstammung. Nach der Scheidung seiner Eltern im Jahr 1935 zog seine Mutter mit dem fünfjährigen David nach Los Angeles, Kalifornien, und heiratete später Eugene Janssen (18. Februar 1918 - 30. März 1996) 1940 in Los Angeles. Der junge David benutzte den Namen seines Stiefvaters, nachdem er als Kind in das Showgeschäft eingetreten war. Er besuchte die Fairfax High School in Los Angeles, wo er sich auf dem Basketballplatz hervorgetan hat und einen über 20 Jahre alten Schulrekord aufstellte. Sein erster Filmabschnitt war im Alter von dreizehn Jahren, und im Alter von fünfundzwanzig Jahren war er in zwanzig Filmen aufgetreten und diente zwei Jahre als Soldat in der United States Army. Während seiner Army-Tage freundete sich Janssen mit seinen Kollegen Martin Milner und Clint Eastwood an, während er in Fort Ord, Kalifornien, ausgebildet wurde.
Janssen trat in vielen Fernsehserien auf, bevor er eigene Serien bekam. 1956 traten er und Peter Breck in der Serie "Sheriff of Cochise" von John Bromfield in der Episode "The Turkey Farmers" auf. Später spielte er in NBCs medizinischem Drama The Eleventh Hour in der Rolle von Hal Kincaid in der Folge "Make Me a Place" (1962) mit den Co-Stars der Serie Wendell Corey und Jack Ging. Er schloss sich Freund Martin Milner in einer 1962-Episode der Route 66 als Charakter Kamo in der Episode "One Tiger To A Hill" an. Neben TV-Serien-Gastauftritte trat Janssen auch in Kin ofilmen auf, anfangs in sehr kleinen Rollen. Seinen ersten Film drehte er 1945 in dem Musical "Rausch der Farben", wo er nur eine winzig kleine Rolle spielte. Ein Jahr später, 1946 trat er neben Tarzan-Legende Johnny Weißmuller in dem Film "Swamp Fire" in einer winzigen Rolle auf. Da ging es schauspielerisch erst 1951 weiter mit kleinen TV-Auftritten und kleinen Filmrollen, unter anderem "Der Tag der Vergeltung" (1952) mit Joseph Cotten und im selben Jahr neben Jeff Chandler in dem Piratenfilm "Unter falscher Flagge". 1955 bekam Janssen langsam größere Rollen. So trat er neben Victor Mature in einer Nebenrolle in dem biographischem Western "Der Speer der Rache" auf und neben Charlton Heston in der Komödie "Der Privatkrieg des Major Benson". Janssen spielte auch neben seinem Freund Clint Eastwood in "Francis in the Navy" (1955) und "Nur Du allein" (1956), worin Rock Hudson die Hauptrolle spielte. Mit Hudson drehte er auch das Drama "Was der Himmel erlaubt", ebenfalls nur eine sehr kleine Rolle. Ebenfalls dabei war er in dem Kriegsfilm "Zur Hölle und zurück" neben Audie Murphy und in "Der Schläger von Chicago" mit Tony Curtis.
Seinen ersten Film, wo seine Rolle schon als größere Nebenrolle angesehen werden konnte war der Western "Schüsse peitschen durch die Nacht" von 1956 mit Jock Mahoney und Martha Hyer sowie der Komödie "Playboy marsch, marsch mit Tab Hunter und Natalie Wood und auch James Garner in einer ebenso größeren Nebenrolle. 1958 spielte er erneut mit Clint Eastwood - beide zusammen eine Nebenrolle in "Lafayette Escadrille" - ihren dritten und auch letzten gemeinsamen Film. Danach folgten einige Gastrollen in der Westernserie "Abenteuer im Wilden Westen", wo er je einen anderen Charakter immer spielte.
1957 war das Jahr, wo David Janssen durchstartete. Ihm wurde die Hauptrolle in der Detektivserie "Richard Diamond" angeboten, die er begeistert annahm. Und durch diese Serie wurde er in den USA und weit darüberhinaus sehr bekannt. Er spielte den smarten Detektiv 4 Staffeln lang, ehe die Serie wegen rückgängiger Quoten 1960 eingestellt wurde. Gleich im Anschluß folgte der Kriegsfilm "Stoßtrupp Saipan" und ein jahr später der actionreiche Katastrophenfilm "Feuersturm", wo Janssen die Hauptrolle spielte. Im grunde war dies sein erster Film, wo er die erste Hauptrolle spielte. Es folgten weitere Filme wie "Twenty plus two". "Die Menschenfalle" oder "Belle Sommers" sowie immer wieder Gastrollen in TV-Serien.
Das Jahr 1962 sollte für Janssen das Jahr werden, was seine gesamte Karriere für immer verändern sollte. Ihm wurde die Hauptrolle in der Krimiserie "Auf der Flucht" angeboten, eine Serie, die auf wahren Motiven beruhte. Nie hätte Janssen es für möglich gehalten, dass er mit dieser Rolle in einer der beliebtesten TV-Serien spielte, die jemals über den Bildschirm flackerten und noch heute großer kultigen Beliebtheit erfreut. Es war die Rolle seines Lebens, an der Janssen fortan immer gemessen wurde. 4 Staffeln lang lief die Serie mit riesengroßen Erfolg, ehe sie 1968 mit einem richtigen, runden Ende eingestellt wurde. Zu dieser Zeit hielt die letzte Episode von "Auf der Flucht" den Rekord für die meisten amerikanischen Haushalte mit Fernsehern, um ein Serienfinale zu sehen, bei 72 Prozent im August 1967. David Janssen war bei allen beliebt und bei seinen Fans geliebt . Er passte die perfekte Rolle von "Warum ich?" Man konnte nicht umhin, sich für seinen flüchtigen Charakter zu entschuldigen, ruhig, bescheiden, ängstlich zu sein, aber hauptsächlich für andere zu sorgen. In einer Episode hielt er an, um einer alten Dame zu helfen, die Straße zu überqueren, in einer anderen; Er half einer jungen, attraktiven Frau, mitten im Nirgendwo mit ihrem festgefahrenen Auto freizufahren.
Gleich nach der Serie holte ihn kein Geringerer als John Wayne für eine Hauptrolle seines Vietnam-Kriegsfilms "Green Berets - Die grünen Teufel" und spielte neben einem anderen Weltstar, Anthony Quinn in dem Drama "In den Schuhen des Fischers" und neben Gregory peck in dem Weltraum-Abenteuer "Verschollen im Weltraum". 1970 folgte der sozialkritische Western "Macho Callahan", wo Janssen einiges seines guten Images einbüßte. Danach folgte der TV-Film "Flucht nach San Diego" Zwischendurch kam auch noch der vielbeachtete TV-Film "Der Todeschuß". 1971 entschied sich Janssen für eine neue Serie. In der Krimiserie "O'Hara, U.S.Treasury" spielte er einen Agenten des US Schatzsamtes. Doch seine Fans wollten ihn in dieser Rolle nicht sehen, so dass die Serie nach einer kurzen Staffel wieder eingestellt wurde. Stattdessen spielte er erfolgreich in TV-Filmen wie "Eine schrecklich lange Nacht" und "Duell der Helicopter" (beide 1973). In dem Werwolf-Film "Die Stunde des Wolfs" kam Janssen von den Kritiken wiederum nicht sehr gut weg. In dem selben Jahr spielte er neben seinem Freund William Conrad in dessen erfolgreicher Detektivserie "Cannon" eine Gastrolle in einem Zweiteiler. Conrad und Janssen kennen sich seit "Auf der Flucht", wo Conrad immer den Off-Text sprach.
1974 unterschrieb Janssen für eine weitere Serie. bereits 1972 drehte er den TV-Film "Ein Lächeln vor dem Tode", worin er den smarten Privatdetektiven Harry Orwell spielte. Dieser film kam so gut an, dass man sich entschloss, daraus seine Serie zu machen. Man drehte dazu einen Pilotfilm und der vorangegangene TV-Filme fungierte quasi als erster Pilotfilm. Im gegensatz zu "Ein Läücheln vor dém Tode" wurde geringfügig nur was verändert. Mit der serie "Harry O." bekam Janssen sehr viel Beachtung für seine Darstellung als charismatischer Privatdetektiv mit Ecken und Kanten und besonders bei den Kritikern kam die Serie sehr gut an. Trotzallerdem wurde die serie nach 2 Staffeln 1976 wieder eingestellt. Zwischen der Serie drehte Janssen den trashigen Unterwasserfilm "Die Todesfalle unter dem Meer", ein Film, den Janssen später bedaurte, gedreht zu haben. Beachtlicher war dagegen das Drama "Einmal ist nicht genug" mit Kirk Douglas von 1975. Gleich nach dem Ende von "Harry O." hatte Janssen gleich mehrere Filmverträge in der Tasche. So spielte er in den in der Schweiz gedrehten Krimi "Per Saldo Mord", das Drama "Stalk the Wild Child" und die Katastrophenfilme "SOS in den Wolken" und "Zwei Minuten Warnung". Gerade der letztere Film brachte einen großen erfolg, wenngleich Janssen darin nur eine Nebenrolle spielte, die Hauptrollen spielte Charlton Heston und John Cassavetes.
1977 blieb er dem TV treu und drehte die TV-Filme "A Sensitive, passionate Man" und fürs Kino den Actionfilm "Mission Overkill" und den Thriller "Rendezvous mit dem Tod", worin Janssen jedoch auch nur eine Nebenrolle neben Weltstar Richard Harris spielte. der Film beruhte auf den Besteller von Alastair McLean. Es folgten wweitere TV-Filme wie der Thriller "Superdome" und "Fluchtpunkt Las Vegas" und schaute bei der Krimiserie "Police Story" als Gaststar hinein. 1978 kam die italienische Produktion "Covert Action - Rauschgift tötet leise", einen eher stilleren Thriller. Im selben Jahr drehte Janssen die viel beachtete Miniserie "The Word", die unverständlicherweise in Deutschland nie ausgestrahlt wurde, sowie die Western-Serie "Colorado Saga". Im letzteren war Janssen auch als ständiger Off-Sprecher zu hören.
Im Jahr 1979 blieb Janssen dem TV treu und drehte den Thriller "Der Golden Gate Mörder" sowie das viel beachtete Drama "SOS Titanic", das die Kritiker für die große Authenzität stark lobten. Zudem trat er 3x als Moderator in der Reihe "Biography" auf. 1980 drehte Janssen den TV Film "Die weiße Hölle" - ungewohnt mit Bart machte Janssen zudem einen müden, überarbeiteten Eindruck und sah aufmal um Jahre gealtert aus, obwohl Janssen nichtmal 50 Jahre alt war. Danach folgte das Drama "City in Fear". 1981 spielte er in dem biographischen Film "Inchon" seine letzte Rolle vor seinem viel zu frühen Tod. Obwohl Janssens Szenen in "Inchon" nach der endgültigen Veröffentlichung rausgeschnitten wurden, trat er auch als Journalist in dem Film Inchon auf, den er mit Laurence Olivier als General Douglas MacArthur zusammenarbeiten wollte. Zum Zeitpunkt seines Todes hatte Janssen gerade damit begonnen, einen Fernsehfilm zu drehen, worin er Pater Damien spielte, den Priester, der sich auf der Insel Molokai auf Hawaii der Leprakolonie widmete. Der Teil wurde schließlich dem Schauspieler Ken Howard aus der CBS-Serie "The White Shadow" zugewiesen.
Janssen war zweimal verheiratet. Seine erste Ehe war die Model- und Innenarchitektin Ellie Graham, die er am 25. August 1958 in Las Vegas heiratete. Sie wurden 1968 geschieden. 1975 heiratete er die Schauspielerin und das Model Dani Crayne Greco. Sie waren bis Janssens Tod verheiratet.
Ellie Janssen schrieb nach Janssens Tod die Biographie "My Fugitive", indem sie über ihr Zusammenleben mit David Janssen schrieb. Obwohl sie geschieden waren, blieben beide gute Freunde.
Janssen war schwer alkoholkrank, ein starker Raucher (4 Päckchen pro Tag) und zudem kokainabhängig. Als Gründe für seinen plötzlichen Tod 1980 aufgrund eines schweren Herzinfarkts werden sein exzessiver Lebenswandel wie auch Überarbeitung vermutet. Seine letzte Ruhe fand er auf dem Hillside Memorial Park Cemetery in Culver City, Kalifornien. In der jüdischen Friedhofskapelle fand am 17. Februar ein nicht konfessionsgebundenes Begräbnis statt. Suzanne Pleshette hielt auf Wunsch von Janssens Witwe die Laudatio. Milton Berle, Johnny Carson, Tommy Gallagher, Richard Harris, Stan Herman, Rod Stewart und Gregory Peck gehörten zu Janssens Trägern. Ehrenläufer waren unter anderem Jack Lemmon, George Peppard, James Stewart und Danny Thomas.
Für seinen Beitrag zur Fernsehbranche hat David Janssen einen Stern auf dem Hollywood Walk of Fame am 7700 Block des Hollywood Boulevards.
Trauerfeier von David Janssen ; mit Tina Sinatra und Suzanne Pleshette.